¿Qué es el síndrome de cáncer de seno y ovario hereditario?

El síndrome de cáncer de seno y ovario hereditario (HBOC, por sus siglas en inglés) se distingue por las siguientes características familiares:

  • Inicio temprano de cáncer de seno (con frecuencia antes de los 50 años)

  • Antecedentes familiares de cáncer de ovario y de seno

  • Mayor probabilidad de cánceres bilaterales (cáncer que se desarrolla en ambos senos, o en ambos ovarios, en forma separada) o una persona con cáncer de seno y de ovario.

  • Patrón de herencia autosómico dominante (trasmisión por la línea materna o paterna)

  • Aumento de la incidencia de tumores en otros órganos específicos, como la próstata

Otros factores que aumentan las probabilidades de que una familia tenga el síndrome de cáncer de ovario y seno hereditario incluyen:

  • Antecedentes familiares de cáncer de seno en varones

  • Ascendencia judía asquenazí (oriundo de Europa central y oriental)

¿Qué son los genes BRCA1 y BRCA2?

En 1990, estudios de ligamiento de ADN realizados en familias grandes que tenían las características mencionadas anteriormente identificaron el primer gen asociado con el cáncer de seno. Los científicos lo nombraron como gen de cáncer de seno 1 (BRCA1, por sus siglas en inglés). El BRCA1 está ubicado en el cromosoma 17. Las mutaciones del gen se transmiten con un patrón autosómico dominante en una familia.

Debido a que resultó claro que no todas las familias con casos de cáncer de seno estaban asociadas con el gen BRCA1, los estudios continuaron y, en 1994, los científicos descubrieron otro gen (similar al BRCA1) y lo nombraron BRCA2. El BRCA2 está ubicado en el cromosoma 13. Las mutaciones de este gen también se transmiten con un patrón autosómico dominante en una familia.

Tanto el BRCA1 como el BRCA2 son genes supresores tumorales que habitualmente tienen la función de controlar el crecimiento y la muerte de las células. También son importantes para reparar el ADN. Todas las personas tienen dos BRCA1 (1 en cada cromosoma número 17) y dos BRCA2 (1 en cada cromosoma número 13). Cuando una persona tiene 1 copia alterada o mutada del gen BRCA1 o del BRCA2, esto puede llevar a una reparación deficiente del daño al ADN y a la consiguiente acumulación de mutaciones. Algunas de estas mutaciones adquiridas pueden conducir a la formación de un tumor, lo que aumenta el riesgo de una persona de tener diversos cánceres de seno, ovario, próstata, laringe, estómago y melanoma.

Sin embargo, las mutaciones en estos genes son infrecuentes en la población general. Se calcula que representan no más del 5% al 10% de todos los casos de cáncer de seno y ovario. De todos modos, la causa más común de cáncer de seno hereditario es una mutación heredada en los genes BRCA1 y BRCA2. El riesgo puede llegar hasta el 80% para los miembros de algunas familias con mutaciones en el gen BCRA.

Es necesario que ambas copias de un gen supresor de tumores se hayan alterado o hayan mutado para que una persona tenga cáncer en el futuro. En el caso del síndrome de HBOC, la primera mutación se hereda de la madre o del padre y está presente en todas las células del cuerpo. Esto se conoce como mutación germinal. Si una persona que tiene una mutación germinal tendrá cáncer y el lugar donde el cáncer o los cánceres aparezcan dependerá del lugar (qué tipo de célula) donde se presente la segunda mutación. Por ejemplo, si la segunda mutación está en un ovario, entonces se puede presentar cáncer allí. Si está en el seno, se puede desarrollar cáncer allí. El proceso del desarrollo de un tumor de hecho requiere mutaciones en muchos genes que controlan el crecimiento. La pérdida de ambas copias del BRCA1 o BRCA2 es solo el primer paso del proceso. Los factores que causan estas mutaciones adicionales se desconocen. Las posibles causas incluyen exposición ambiental química, física o biológica o errores aleatorios de la replicación celular.

Algunos individuos que han heredado una mutación germinal en el gen BRCA1 o BRCA2 nunca se enferman de cáncer porque nunca adquieren la segunda mutación necesaria para desactivar la función del gen y comenzar el proceso de formación tumoral. Esto puede hacer parecer que el cáncer se saltea generaciones de una familia, cuando, en realidad, la mutación está presente. Sin embargo, las personas que tienen una mutación, independientemente de si presentan cáncer, tienen una probabilidad de 50/50 de trasmitirla a la próxima generación.

También es importante recordar que los genes BRCA1 y BRCA2 no están ubicados en los cromosomas del sexo. Por lo tanto, las mutaciones se pueden heredar tanto de la línea materna como de la paterna de la familia.

¿Qué es el efecto fundador?

Un aspecto final que es necesario entender sobre los genes BRCA1 y BRCA2 es un concepto conocido como efecto fundador. La mayor parte de las personas que tienen una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2 tienen una mutación exclusiva: una que es específica de ellos y de su familia. A la fecha, se han identificado cientos de mutaciones únicas en los genes BRCA1 y BRCA2. Sin embargo, hay algunas excepciones. Por ejemplo, se han detectado mutaciones específicas recurrentes en personas de ascendencia judía asquenazí, y en personas de los Países Bajos, Islandia y Suecia. Las mutaciones son recurrentes en estos grupos debido a un efecto fundador. Los fundadores son un grupo pequeño de personas que, debido al aislamiento religioso o geográfico, se reproducen entre sí. Cuando un grupo reducido de personas se reproducen entre sí por generaciones, pueden recurrir mutaciones específicas poco frecuentes y volverse más comunes en la población. Esto se conoce como efecto fundador.

La población judía asquenazí actual surgió de un grupo pequeño de fundadores, de los cuales uno o más deben de haber portado mutaciones específicas en los genes BRCA1 y BRCA2. En particular, existen tres mutaciones (2 en el BRCA1 y 1 en el BRCA2) que representan la mayoría de las mutaciones del BRCA que se dan en personas de ascendencia judía asquenazí. Esta información tiene un significado práctico en relación con las pruebas genéticas porque algunos laboratorios ahora ofrecen pruebas de mutación “etno-específicas”. En vez de investigar la totalidad del gen cada vez que se realiza una prueba a una persona, en algunos casos, los laboratorios pueden buscar primero mutaciones específicas sobre la base del origen étnico de la persona. El efecto fundador también es importante en las personas de origen judío asquenazí porque ha llevado a un aumento de la presentación de mutaciones del BRCA en esta población. En la población general, se calcula que 1 de cada 800 personas tiene una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2. En cambio, 1 de cada 40 asquenazíes tiene 1 de las mutaciones recurrentes. Este mayor número de casos tiene consecuencias en términos de evaluar la importancia de los antecedentes familiares de cáncer de seno y ovario en las personas asquenazíes en comparación con las que no tienen ese origen.

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